En
la primavera de 1953 J. Watson y F. Crick vieron por primera vez la doble hélix
de la molécula que guardaba el código
secreto de la vida -el que hace que las células se dividan, se repliquen a
sí mismas y mueran millones de veces a lo largo de la vida- encerrado en las 4 letras del alfabeto del
ADN: A, T, G, y C “. Sin embargo, estaban lejos de imaginar que habían abierto la ventana al también desconocido
código secreto del cáncer, la enfermedad de la reproducción y la herencia
celular.
Los
iniciados en la cancerología de la
década del 50 nos desenvolvíamos en la bruma del empirismo, sin poder
explicarnos por qué y cómo la población de leucocitos circulantes de un
paciente con leucemia mieloide se había multiplicado por 100 y esta masa de leucocitos
maduros e inmaduros formaba un gran tumor líquido que circulando por venas y
arterias reducía la expectativa de vida de nuestros pacientes a 3 años , a
despecho de busulfanes, hidroxiureas, arabinósidos e interferones administrados
con mucha fe y muy poca ciencia.
El
enigma empezó a aclararse cuando Nowel y
Hungerford advirtieron la pérdida de material genético en el brazo corto del
cromosoma 22 del núcleo de los leucocitos de la leucemia mieloide, anormalidad
que años más tarde y con nueva tecnología la Dra. Rowley aclaró que era en
realidad la traslocación recíproca de material genético entre los cromosomas 9
y 22, mutación que creaba una “quimera
genética”, el oncogén bcr/abl, responsable de descontrolada producción y
acumulación de leucocitos de la leucemia mieloide crónica (LMC) mediada por
la anormal tirosina-kinasa de 210-kd. Los investigadores de la industria
farmacéutica sintetizaron prestamente el Imatinib,
capaz de bloquear la citoquina anormal, y los pacientes con LMC son ahora “milagrosamente”
liberados de la carga tumoral y devueltos a la vida normal.
Ahora
se sabe que la traslocación ocurre
cuando la gran molécula de ADN contenida en el cromosoma se fractura y termina adosada
o pegada a la materia genética de otro cromosoma. Se sabe también que traslocasiones pueden verse en casi toda
célula cancerosa; lo que no se sabía es cómo y por qué ocurren, hasta que
la tecnología permitió a los investigadores ver en tiempo real que el fenómeno
era consecuencia de la reparación enzimática de una fractura en la molécula de
ADN, cuando esta ocurría en el momento de la división celular. Una serie de “quimeras genéticas” generadoras
de tumores han ido siendo identificadas y registradas como oncogenes o genes productores de cáncer: el oncogen BRCA1
ubicado en el cromosoma 17 determina cáncer de mama para sus portadoras; el
oncogen BCL2 es producto de la traslocasión de material de los cromosomas 14 y
18, desregula la apoptosis generando una clase de linfomas o tumores de los
ganglios linfáticos; el HER2 es un gen que codifica el factor de crecimiento
celular del cáncer de mama que al ser desregulado confiere malignidad, y que
puede ser inactivado con el anticuerpo monoclonal trtastuzumab.
Una
red de centros de investigación encabezada por el Instituto Nacional de Cancer
de Bethesda y el National Genome Research
Institute han iniciado un esfuerzo colaborativo gigante para configurar el
perfil genómico de 20 tipos de cáncer, como parte del Atlas Genómico del Cáncer. En el análisis genético de 2,381 tumores
de 12 tipos de cáncer-que incluye cáncer de mama, pulmón, ovario, endometrio, leucemia,
y un tumor cerebral “glioblastoma”- se han encontrado una docena de mutaciones genéticas importantes con algún rol en la
iniciación y el progreso de una neoplasia, y algunos asociados a mal
pronóstico y pobre sobrevida. La industria ha puesto ya en el mercado tests de
perfil genético que determinarían el score de riesgo de recurrencia de casos de
cáncer de mama cuya aplicación permitiría determinar con mayor precisión que la
clínica, si un caso tiene un riesgo tan alto que ameritaría quimioterapia
adyuvante o tan pequeño que no justificaría el procedimiento.
Pareciera
que el Mapa Genómico del Cáncer no es el
final y tal vez ni siquiera el comienzo del final de la charada, sino más
bien la hoja de ruta que permitirá a los estudiosos del cáncer transitar por
las complejidades genómicas de cada tipo de cáncer y diseñar las estrategias para su control en base a su
naturaleza molecular.
