Vacunas contra el Cáncer

El Dr. W. Coley, jefe del servicio de tumores óseos del MSKCC intentó tratar cáncer inoculando “productos bacterianos” a más de mil pacientes con cáncer incurable y reportó “la regresión del tumor en algunos individuos”; el Dr. G. Mathé, del Hospital Paul-Brousse de París inoculaba Bacilo de Calmett-Guerin BCG para estimular la inmunidad de los pacientes con leucemia. Estos tratamientos, así como la inyección de células tumorales o sus extractos utilizados con el propósito de inmunizar pacientes aquejados de cáncer, en una forma de inmunoterapia activa, no dieron resultado favorable y han sido abandonadas. El Sistema Inmunológico que la naturaleza ha ido creando a lo largo de los siglos para defendernos de la constante agresión de organismos extraños como virus, bacterias, hongos, y patógenos unicelulares y multicelulares desafiaba todos los intentos de ser modulado para una respuesta inmune contra el cáncer.

La inmunidad humoral, la inmunidad de los anticuerpos producidos por las células B, es ya una herramienta aplicada para la prevención del cáncer relacionado a infecciones. En efecto, la vacunación contra el virus del papiloma humano, así como el virus de de la hepatitis B y el herpes virus-8, y también para Helicobacter Pylori, podrían contribuir a disminuir la incidencia de cáncer de cuello uterino, de hepatocarcinoma, sarcoma de Kaposi y el cáncer del estómago en la estrategia de prevención primaria de cáncer.

El empleo de la inmunidad humoral para el tratamiento del cáncer recién fue posible, con la genial creación del hibridoma, cruce de células del bazo de ratones inmunizados, con células de mieloma (plasmocitoma), el tumor fabricante de anticuerpos. En 1975 Kohler y Milstein habían legado a los inmunólogos esa gema de herramienta que son los anticuerpos monoclonales; con los AbMo fué posible atacar en forma selectiva y específica clonas o colonias de células tumorales con identidad e individualidad inmunológica. La cosecha ha sido abundante: el Rituximab es un AbMo especíifico para los antígenos de superficie de células de linfoma; el Bevacizumab que inactiva el VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular) de los tumores produciendo un efecto antiangiogénico en el cáncer de colon; el Trastuzumab que tiene como blanco específico a los receptores del VEGF o factor de crecimiento epidermal humano HER-2/neu del cáncer de mama, y muchos otros anticuerpos monoclonales contra formas específicas de cáncer.

La inmunidad celular, o inmunidad de las Células T, tiene ahora toda una tecnología, la Ingeniería Celular que ha hecho posibles una serie de complicados procesos: la Purificación Celular que consiste en separar un tipo de células, células T; Expansión celular estimulando la mitosis o división celular para cosechar un gran número de células hijas; Diferenciación Celular exponiéndolas a factores que promuevan su especialización, y Transferencia de genes que consiste en insertar genes nuevos o modificados a las células para cambiar su comportamiento y convertirlas en células asesinas del cáncer. La inmunidad targeted (dirigida, enfocada o específica) mediada por estas células está entregando ya los primeros frutos.

El Sipoleucel-T es la primera vacuna inmunomodulada conformada por células T de un paciente con cáncer de próstata obtenidas por feresis, incubadas y multiplicadas in vitro y condicionadas con antígenos prostáticos que al ser reinfundidas al paciente han logrado respuestas objetivas, aunque ni su costo ($95,000) ni la duración de la respuesta (4 meses) despierten entusiasmo. En un trabajo similar, los investigadores del Cancer Center de la U de Pensilvania extrajeron células T de pacientes con leucemia linfática y las modificaron genéticamente para expresar anticuerpos que atacan las células leucémicas portadoras de la proteína CD19 cuando son devueltas a la sangre del enfermo después de haber sido entrenadas para matar linfocitos CD19+.

El genio inagotable de los modernos inmunólogos usa una estrategia diferente para la inmunoterapia del melanoma maligno: el empleo combinado de Ipilimumab-anticuerpo monoclonal que bloquea la actividad de las células T asesinas y el AbMo Nivolumab que bloquea al receptor PD1 de apoptosis o muerte celular programada se ha reportado que produce respuestas objetivas en el melanoma metastásico tradicionalmente resistente a todo tratamiento.

Una avenida amplia y luminosa ha sido abierta para el tránsito de la investigación científica hacia la cura del cáncer…….

EL DAÑO COLATERAL FINANCIERO DEL CÁNCER

Cuando, en los primeros años de la década del sesenta, me iniciaba en la práctica de la cancerología no habían los ahora cotidianos instrumentos para el diagnóstico del cáncer: tomografía axial, resonancia magnética, ecosonografía, ni tampoco la endoscopía de fibra óptica y menos la inmunohistoquímica y la captura de híbridos que ahora permiten precisos y oportunos diagnósticos del cáncer. Tampoco se practicaba la microcirugía, ni la cirugía laparoscópica, robótica, ni la radioterapia de megavoltaje con aceleradores de electrones y protones; y las sustancias antineoplásicas como los compuestos de platino, taxanos y antraciclínicos, anticuerpos monoclonales y citokinas, no habían sido descubiertas. Los avances en la detección, diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer logrados por la revolución científica y tecnológica del último medio siglo permitieron el control casi total del problema del cáncer que vemos ahora.

Estos resultados son producto y consecuencia del interés de la industria, de la inversión de capital en la investigación y desarrollo, producción y marketing de instrumentos y medicamentos contra el cáncer, en busca de beneficios económicos, claro está, ya que los planes de salud “non-profit” son cosa del pasado. Pero un efecto colateral de la intrusión de las prácticas de mercado es la espiral de los costos de la atención de los pacientes con cáncer, con presupuestos que en países como U.S.A. superan los 100 mil millones de dólares por año, y que ha convertido a los pacientes con cáncer en los “enrolados de alto riesgo económico” de las prestadoras de salud, con costos que superan los 5 mil dólares por año y que aumentan a una velocidad mayor que el crecimiento económico. No hay que ser economista para darse cuenta de que esto, que es ya un problema para los países desarrollados, tendrá gravísimas repercusiones para el control del cáncer en los países del tercer mundo si no hacen un empleo juicioso de sus magros presupuestos de salud. Tampoco debe sorprendernos que el “Cuidado de la Salud” ocupe el tercer lugar en el ranking de las industrias menos populares, sólo debajo de petróleo y la banca, según un sondeo Gallup en USA.

El aumento de los gastos se debe, sin duda, a la acelerada introducción y al uso, controlado o no, de tecnología, instrumental, procedimientos y nuevos medicamentos, cada vez más costosos, ofrecidos por los fabricantes al profesional médico como el “state of the art” de la práctica de la especialidad... lo que no garantiza que el paciente obtenga el beneficio proporcional a su costo. Se hace aquí evidente la falta de un listado de procedimientos y tratamientos cuyo uso y valor estén soportados por evidencia como el confeccionado por el American Board de Medicina.

Hay estudios que afirman que el 30 por ciento del gasto en salud se desperdicia en la aplicación de procedimientos inefectivos que incluyen tratamientos y pruebas para diagnóstico. ASCO, la sociedad americana de oncólogos, ha publicado la lista de 5 costosos análisis, procedimientos y tratamientos usados comúnmente que no tienen soporte de evidencia de beneficio significativo; la lista incluye el uso innecesario de quimioterapia para pacientes con cáncer avanzado improbable de beneficiarse del tratamiento; tecnologías de estadiaje en casos de cáncer mínimo de mama y próstata; el sobreuso de factores estimulantes de médula ósea; el uso del PET-Scan para detectar recurrencias en el seguimiento de pacientes tratados, y otros más. Las guías oncológicas de la NCCN son una excelente referencia de los procedimientos con evidencia bibliográfica de eficacia en el manejo del cáncer, de uso altamente recomendable en las instituciones de la especialidad.

La Organización Mundial de la Salud ha advertido que los países en vías de desarrollo -ésto incluye al Perú- gastan casi todo su presupuesto para cáncer en la atención de cáncer invasor, en desmedro de la prevención, creando el círculo vicioso que se cierra con el cáncer avanzado incurable, y del que no pueden salir hace muchos años. Este es un problema de salud pública que no resolverá la industria privada de la salud, y que, de acuerdo con las recomendaciones de la Oficina Sanitaria Panamericana, se podría atacar creando el organismo encargado de la prevención y detección de cáncer que cuente con registros hospitalarios y poblacionales de cáncer actualizados, y recursos para organizar y ejecutar los programas de control de los prioritarios problemas de cáncer de cérvix, estómago, mama, hígado y tabaco.

El Mapa Genético del Cáncer

En la primavera de 1953 J. Watson y F. Crick vieron por primera vez la doble hélix de la molécula que guardaba el código secreto de la vida -el que hace que las células se dividan, se repliquen a sí mismas y mueran millones de veces a lo largo de la vida- encerrado en las 4 letras del alfabeto del ADN: A, T, G, y C “. Sin embargo, estaban lejos de imaginar que habían abierto la ventana al también desconocido código secreto del cáncer, la enfermedad de la reproducción y la herencia celular.

Los iniciados en la cancerología de la década del 50 nos desenvolvíamos en la bruma del empirismo, sin poder explicarnos por qué y cómo la población de leucocitos circulantes de un paciente con leucemia mieloide se había multiplicado por 100 y esta masa de leucocitos maduros e inmaduros formaba un gran tumor líquido que circulando por venas y arterias reducía la expectativa de vida de nuestros pacientes a 3 años , a despecho de busulfanes, hidroxiureas, arabinósidos e interferones administrados con mucha fe y muy poca ciencia.

El enigma empezó a aclararse cuando Nowel y Hungerford advirtieron la pérdida de material genético en el brazo corto del cromosoma 22 del núcleo de los leucocitos de la leucemia mieloide, anormalidad que años más tarde y con nueva tecnología la Dra. Rowley aclaró que era en realidad la traslocación recíproca de material genético entre los cromosomas 9 y 22, mutación que creaba una “quimera genética”, el oncogén bcr/abl, responsable de descontrolada producción y acumulación de leucocitos de la leucemia mieloide crónica (LMC) mediada por la anormal tirosina-kinasa de 210-kd. Los investigadores de la industria farmacéutica sintetizaron prestamente el Imatinib, capaz de bloquear la citoquina anormal, y los pacientes con LMC son ahora “milagrosamente” liberados de la carga tumoral y devueltos a la vida normal.

Ahora se sabe que la traslocación ocurre cuando la gran molécula de ADN contenida en el cromosoma se fractura y termina adosada o pegada a la materia genética de otro cromosoma. Se sabe también que traslocasiones pueden verse en casi toda célula cancerosa; lo que no se sabía es cómo y por qué ocurren, hasta que la tecnología permitió a los investigadores ver en tiempo real que el fenómeno era consecuencia de la reparación enzimática de una fractura en la molécula de ADN, cuando esta ocurría en el momento de la división celular. Una serie de “quimeras genéticas” generadoras de tumores han ido siendo identificadas y registradas como oncogenes o genes productores de cáncer: el oncogen BRCA1 ubicado en el cromosoma 17 determina cáncer de mama para sus portadoras; el oncogen BCL2 es producto de la traslocasión de material de los cromosomas 14 y 18, desregula la apoptosis generando una clase de linfomas o tumores de los ganglios linfáticos; el HER2 es un gen que codifica el factor de crecimiento celular del cáncer de mama que al ser desregulado confiere malignidad, y que puede ser inactivado con el anticuerpo monoclonal trtastuzumab.

Una red de centros de investigación encabezada por el Instituto Nacional de Cancer de Bethesda y el National Genome Research Institute han iniciado un esfuerzo colaborativo gigante para configurar el perfil genómico de 20 tipos de cáncer, como parte del Atlas Genómico del Cáncer. En el análisis genético de 2,381 tumores de 12 tipos de cáncer-que incluye cáncer de mama, pulmón, ovario, endometrio, leucemia, y un tumor cerebral “glioblastoma”- se han encontrado una docena de mutaciones genéticas importantes con algún rol en la iniciación y el progreso de una neoplasia, y algunos asociados a mal pronóstico y pobre sobrevida. La industria ha puesto ya en el mercado tests de perfil genético que determinarían el score de riesgo de recurrencia de casos de cáncer de mama cuya aplicación permitiría determinar con mayor precisión que la clínica, si un caso tiene un riesgo tan alto que ameritaría quimioterapia adyuvante o tan pequeño que no justificaría el procedimiento. 

Pareciera que el Mapa Genómico del Cáncer no es el final y tal vez ni siquiera el comienzo del final de la charada, sino más bien la hoja de ruta que permitirá a los estudiosos del cáncer transitar por las complejidades genómicas de cada tipo de cáncer y diseñar las estrategias para su control en base a su naturaleza molecular.

TELEONCOLOGIA para el Cáncer en las Regiones del Perú

Ocho mil pacientes procedentes de todas las regiones de nuestro país, acuden cada año al INEN-Lima en busca de la atención especializada que no se les pudo brindar en sus hospitales de origen, con la esperanza de la curación a menudo difícil, y muchas veces improbable de su mal. El nunca fácil acceso a los servicios especializados que anhelan y demandan, es sólo el primero de los obstáculos que deberán sortear; la mayoría, albergados por un familiar residente en la periferia de la metrópoli, padecerá la odisea del transporte que soportan cotidianamente los limeños. Este puñado de compatriotas foráneos, enfermos de cáncer, competirá diariamente con sus hermanos limeños, mejor equipados para el trámite, por un lugar en la consulta, en el análisis, en la hospitalización, y en la adquisición de los inaccesibles oncofármacos.

El Instituto de Enfermedades Neoplásicas “Eduardo Cáceres Graciani” ha formado varios miles de profesionales médicos y enfermeras especialistas en Oncología y ha promovido la descentralización de la atención especializada mediante la creación de Unidades Oncológicas en diversos establecimientos de salud del país, así como de Institutos Regionales de Enfermedades Neoplásicas; muchos hospitales de provincias, además, están equipados con tecnología de última generación. A pesar de todo este esfuerzo “la montaña sigue yendo hacia Mahoma”, lo que invita a preguntar si ya es hora de un moderno Mahoma virtual vaya a la montaña.

El INEN tiene un pool de especialistas experimentados, equipados y retroalimentados de la información oncológica actualizada, fortaleza que podría paliar el doloroso problema arriba descrito poniendo su talento al servicio en consultoría de médicos, especialistas y no especialistas que afronten el problema del cáncer de un paciente en la provincia. Con la tecnología de la comunicación disponible se puede pensar en una Red Virtual de Interconsulta Oncológica a Distancia que pondría a disposición de los profesionales médicos de provincias la posibilidad de consultar e intercambiar opiniones sobre problemas de diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer.

Si crías fama no te puedes echar a la cama; nuestra inteligencia oncológica concentrada en Lima, ha ganado merecidamente la fama de ser la mejor, y es explicable que los pacientes con cáncer busquen siempre ser atendidos por los mejores especialistas, razón demás para crear una obligación de moral hipocrática. Como la nobleza obliga, esta demanda de ayuda obliga a todos a facilitar el acceso de estos paisanos nuestros al servicio que demandan. La primera medida podría ser abrir el turno de la tarde para la atención preferente de este grupo de enfermos y hacer el trámite expeditivo para acortar la estancia a lo indispensable; la otra importante medida deberá involucrar al profesional del origen con un informe médico vinculante que le garantice al paciente su futura atención especializada. Este podría ser el primer paso para establecer la Red electrónica de atención a distancia de cáncer. 

Cáncer en las Mujeres del Perú

Tres millones y medio de mujeres muertas por cáncer y casi 7 millones de casos nuevos del sexo femenino, ha registrado la Organización Mundial de la Salud el año 2012. Dos millones doscientos sesenta mil de esas muertes (63.7%), ocurren en las mujeres de los países menos desarrollados: la miel del sexo femenino sobre los buñuelos de la pobreza.

El panorama no es menos brumoso para las mujeres del Perú: el 55 por ciento de las 25 mil muertes por cáncer del año 2008 ocurrieron en el sexo femenino y la mayoría de estas muertes pudo ser evitada. Porque la mayoría de las causas de muerte por cáncer de la mujer peruana está bajo control en el mundo moderno y solo una estrategia inadecuada o nula de prevención puede explicar esta tragedia de nuestras mujeres.

A diferencia del cáncer de las mujeres del mundo desarrollado, las principales causas de muerte por cáncer de las mujeres del Perú (Globocan 2008) son el cáncer del estómago, responsable del 17% de las muertes; el cáncer de cuello uterino de 15.2% ; el cáncer de mana, de 10.8%; el cáncer de hígado, de 7.9%; el cáncer de pulmón de no-fumadoras, 4.8% y el cáncer de vesícula, 4.7%. Todas, salvo el cáncer de mama, están controladas por medidas preventivas en el mundo desarrollado, medidas que no se han implementado o se ha hecho deficientemente en el Perú.

Si la estrategia de la prevención en cáncer es una prioridad en nuestro país, una cruzada para la prevención del cáncer de la mujer es la estrategia de las estrategias. Una actitud positiva de protección que, además, podría contrapesar la negativa conducta de violencia animal que sufren tantas peruanas.

La Guerra en el Sitio Equivocado

Los programas de control del cáncer siguen estancados, privilegiando el paradigma del tratamiento del cáncer y postergando la prevención; todos los recursos económicos e intelectuales de nuestra “Guerra contra el cáncer” están dirigidos al tratamiento de la enfermedad declarada. Después de medio siglo de más de lo mismo, el saldo no puede ser peor: el número de casos nuevos de cáncer por año aumenta; la proporción de casos con enfermedad avanzada incurable no se reduce; y la mortalidad por cáncer aumenta porque el trabajo de prevención y detección temprana es precario o nulo. En palabras de la Organización Mundial de la Salud “es urgente la necesidad de identificar, diagnosticar y tratar eficientemente el cáncer en a los países menos desarrollados…”.

El tratamiento del cáncer es costoso, y si bien los avances de la tecnología y la ciencia han aportado progreso, también es cierto que los costos de los tratamientos modernos se han elevado en una incontenible espiral, desfinanciando los precarios presupuestos de los países en vías de desarrollo. Nuestras autoridades tienen entonces que plantearse prioridades, porque si más del 50 por ciento de todos los cánceres es prevenible, la estrategia de la prevención debiera tener la prioridad porque reducirá el número de casos de cáncer invasor, mejorará los índices de curación y eliminará la lacra del cáncer avanzado.

Los epidemiólogos han sentenciado que “las mujeres y los hombres de los estratos sociales D y E tienen 2 a 3 veces más posibilidades de morir por cáncer de cuello uterino, por cáncer del estómago y por cáncer de pulmón que las personas de los estratos A y B”; el cáncer de cuello de útero y el cáncer de estómago constituyen más de 30 por ciento de todos los casos de cáncer en las regiones Loreto, Huancavelica, Ayacucho, Huánuco, Junín, lo que confirma que la pobreza y la desigualdad son los ingredientes sociales de este mal. Esta ominosa mancha en la salud de nuestra sociedad, sigue sin que alguno de los sectores responsables lo encare en su verdadera dimensión.

Un Programa Comprehensivo de Control del Cáncer en el Perú demanda un esfuerzo coordinado centralizado bajo la sombrilla de una entidad que funcione como el Instituto Nacional de Prevención del Cáncer del MINSA. Este organismo deberá crear el Registro Nacional de Cáncer en base a los Registros Regionales Poblacionales; una Red Nacional de Tamizaje para cáncer cervicouterino, mamario y prostático, y otros creando una cultura de la prevención de cáncer en el médico general. Nuestro Instituto de alta especialización del país será encargado de crear protocolos y guías de porocedimientos para el empleo racional de los recursos y procedimientos de eficacia comprobada. La supervisión y asesoramiento del trabajo especializado debiera facilitarse implementando un sistema de comunicación que permita lainterconsulta y el reporte de resultados a todos y cada uno de los profesionales de la salud del MINSA.

El Cáncer de la “Vieja Señora”, la PRÓSTATA

Pesa 20 gramos y solo sirve para producir los 3cc de líquido espermático de la eyaculación masculina, pero la próstata es el sitio del cáncer más frecuente de los varones en la tercera edad, y no por aquello de “por donde pecas pagas” sino como inevitable riesgo del envejecimiento. No es particularmente letal, sus promedios de sobrevida superan los 5 y 10 años, pero su morbilidad y la de sus tratamientos puede aguarle la fiesta de la vida a sus numerosas víctimas.

Su causa es desconocida. Sólo sabemos que 30 por ciento de varones entre 30 y 40 años de edad tiene focos microscópicos de cáncer en su glándula prostática; y que este porcentaje aumenta a 65 entre los 60 y 70 años. Pero no todas estas personas están en riesgo de progresar a cáncer sintomático o cáncer clínico; solo una pequeña minoría, uno de cada 75 casos, se convierte en cáncer clínico, y la mayoría después de los 65 años de edad.

El cáncer de la próstata es el cáncer de la tercera edad, y la probabilidad de desarrollarlo aumenta con la edad. Antes de los 50 el riesgo es de 2.5 por ciento, incrementándose a 7 por ciento entre los 60 y 70, y a   13.8 por ciento (uno de cada siete personas) después de los 70. La probabilidad de desarrollar cáncer de próstata de un varón, a lo largo de toda su vida, se calcula ahora en 17 por ciento, lo que equivale a uno de cada 6 varones. Hay, por  cierto, una población cuyo riesgo es mayor que el promedio y son los  parientes en primer grado de enfermos de cáncer prostático

No hay, pues, vuelta que darle,  y a lo hecho, pecho: todo varón que se respete debe programar la vigilancia periódica del enemigo a partir de los sesenta y mejor de los cincuenta años de edad, sin esperar a que aparezcan síntomas, porque el cáncer sintomático es cáncer invasor con menos posibilidades de control. Los expertos recomiendan  que un DRE – el odioso  examen digital rectal- y prueba PSA - dosaje de antígeno prostático especifico, sean ofrecidos a los varones de 50, con una apropiada información de las limitaciones y los beneficios de tratar activamente un cáncer de la próstata  en las etapas tempranas de la enfermedad.

El cáncer de próstata presenta una  amplia  escala de malignidad que va, desde la casi indolencia, hasta la agresividad total   dependiendo de su tamaño, la extensión y el grado de malignidad histológica. Este patrón de conducta del cáncer prostático tiene que ser  considerado a la hora de seleccionar el tratamiento: el enfermo cuya edad y condición física le dan una expectativa de vida limitada y que tiene cáncer de próstata de baja malignidad es tributario de un manejo conservador que incluye la opción de sólo observación y control hasta, y si es que, la enfermedad se vuelva sintomática; los tratamientos curativos están indicados para portadores de cáncer agresivo que tienen expectativa de vida larga.

La medicina dispone de una amplísima gama  de recursos terapéuticos  que van desde la cirugía robotizada y la radioterapia estereotáctica con alta dosis de electrones, y la braquiterapia con implantes radioactivos,  hasta los tratamientos paliativos y  experimentales con anticuerpos monoclonales, inhibidores de citoquinas e inmunoterapia, pasando por la amplia gama de manipulaciones hormonales como la supresión androgénica quirúrgica, los análogos de hormonas liberadoras de gonadotrofinas, los antiandrógenos  y la quimioterapia citotóxica.